卡波姆在眼用制剂中的应用分析
赵继华（兰州普瑞眼科医院，兰州 730030）
卡波姆（Carbomer,Carbopol）又名卡波普，是一种合成的非线性高分子聚丙烯酸交联树脂(聚烷基蔗糖或聚烷基季戊四醇与丙烯酸交联聚合物的共聚物)，是制药、日用化工等领域广泛使用的新型辅料，本文主要介绍卡波姆在眼用制剂中的应用。
1 卡波姆的性质及特点
卡波姆为白色、疏松、酸性、具吸湿性和特殊臭味的粉末，平均含水量为8%。由于其分子结构中含有羧基基团，因此呈弱酸性，PKa值一般较小，当介质PH值小于4时，羧基几乎不解离。卡波姆可溶于水、乙醇和甘油，无毒、无刺激性，遇水形成凝胶，可用于凝胶剂，如眼用凝胶制剂、外用凝胶剂等。具有增稠、助悬、乳化功能，通常能使药物在体内呈零级或近似零级方式释放，可用作缓控释制剂的辅料。由于能与粘膜糖蛋白相互作用，形成氢键，产生较强的粘附作用， 故用于生物粘附制剂，口服蛋白类药物制剂及外用制剂等领域。
2 卡波姆的种类
按照聚合物单体结构可分为卡波姆900 系列(丙烯酸单聚物与烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交联) 和卡波姆1300 系列(丙烯酸2烷基异丁烯酸共聚物与烯丙基季戊四醇交联)。通过控制聚合物的相对分子量及交联度可得到不同型号的卡波姆产品。卡波姆900系列是由丙烯酸单聚物与丙烯基蔗糖或丙烯基季戊四醇交联而得，常用的有卡波姆910、卡波姆934、卡波姆934P、卡波姆940、卡波姆941、卡波姆971P、卡波姆974P 等型号， 其中卡波姆934P、卡波姆971P、卡波姆974P 能使药物呈零级或近似零级方式释放，它们具有极其迅速和有效的凝胶化特点，在很低的浓度下也有良好的控缓释作用 (P代表该产品为药典级)。卡波姆1300 系列为丙烯酸-烷基异丁烯酸共聚物与丙烯基季戊四醇交联的聚合物，常用的有卡波姆1342 和1382 两种型号，它们对电解质有良好的耐受性。
3 卡波姆在眼用凝胶剂中的应用
3.1 眼部给药系统
由于眼部有特殊的保护机制,如泪液的冲洗、眨眼运动、角膜的低渗透性等许多生理学因素，普通的滴眼液会被快速消除，药物吸收受限，制约眼部给药后的生物利用度。提高眼用制剂中药物的生物利用度主要取决于药物在眼部（角膜）滞留的时间，时间越长，吸收的药物量越大，疗效越好。一些剂型如混悬剂或眼膏剂能在眼中停留,但固体或半固体会使病人产生不适感。卡波姆水凝胶具有良好的粘附性，无毒无刺激性，用于眼部给药可延长药物的作用时间，增加药物的吸收利用度，实验研究表明卡波姆凝胶与眼的接触时间呈浓度依赖性。
3.2 卡波姆凝胶的特性
卡波姆溶液在PH6－12时可形成均匀透明的稳定水凝胶，具有水溶性基质的特点，释药快，无油腻性，易涂布，易清洁，对皮肤及粘膜无刺激性，用后感觉舒适，能与水溶液混合，并能吸收组织渗出液，有利于分泌物的排除，在眼用凝胶剂中有广泛的应用。
3.3 卡波姆凝胶眼用制剂
3.3.1 毛果芸香碱凝胶
国外曾对用于青光眼的毛果芸香碱滴眼液与凝胶作了比较研究，发现凝胶剂的缓释作用优于单纯的水剂或有一定粘度的其他溶液，并且以4%卡波姆940凝胶剂的缓释效果为最佳。目前国内已有毛果芸香碱凝胶投放市场，并用于临床。
3.3.2 阿托品凝胶
阿托品眼膏在眼科治疗中起到调节麻痹、验光散瞳、治疗屈光不正、急性虹膜炎等作用。眼膏的基质材料以前主要以凡士林和羊毛脂为主，其缺点是油腻性大、不易涂抹、刺激性强、用药后视力模糊、剂量不易掌握等。而采用以卡波姆为主的水溶性凝胶类基质，具有易于涂抹、无刺激性、剂量较易控制等优点,易被患者接受，目前国内已有产品上市。
3.3.3 左氧氟沙星凝胶
左氧氟沙星是通过抑制细菌DNA的合成而发挥抗菌作用的，其抗菌活性是氧氟沙星的两倍，是目前公认的疗效显著的眼科抗菌药。具有抗菌谱广、高效、低毒、稳定等优点，在临床上用于治疗角膜炎、结膜炎、角膜溃疡、眼睑炎、麦粒肿、泪囊炎等,取得了良好的疗效。基于眼睛的生理特点，以卡波姆为增稠剂来制备左氧氟沙星眼用凝胶，其最突出的特点是粘附力强，表面活性高，可增加药物与眼的接触时间和面积,减少用药次数，增强药物疗效，降低对眼的刺激性，且透明性好，不影响视线，同时减少了药物流入口、鼻造成的不适感。
3.3.4 唯地息凝胶
唯地息是由德国生产的含有0.2%卡波姆的亲水凝胶，由固相基质和水相分散层组成，类似泪膜的二层结构即粘液层和水层，可粘附在角膜表面，并在眼球表面形成液体储库，其聚合物骨架与泪液中的电解质作用后可释放水分，卡波姆的药理特性是增加基质的粘度，从而增加在眼球表面的附着和保留时间。唯地息是触变凝胶，眨眼作用可改变其稠度，每眨眼一次凝胶中的水分即可部分释放以补充泪液，因此唯地息可有效地保护敏感的角膜和结膜上皮，防止干眼症的继发症状。急性、长期毒性和局部毒性研究表明，唯地息无任何毒性，有良好的耐受性。在妊娠和哺乳期应用无任何危险。适用于干眼症、泪液分泌减少的替代治疗。
3.3.5 更昔洛韦凝胶
更昔洛韦是一种脱氧鸟嘌呤核苷酸的类似物，可抑制疱疹病毒的复制，丽科明更昔洛韦眼用凝胶，临床上用于治疗单纯疱疹病毒性角膜炎。
3.3.6 马来酸噻吗洛尔眼用凝胶
周勤等以卡波姆为基质,加渗透压调节剂等制备了马来酸噻吗洛尔眼用胶体溶液,对制剂进行初步稳定性和降眼高压药效学试验。结果表明,降眼内压作用显著持久,每日1 次给药与马来酸塞吗洛尔的普通滴眼液每日2 次给药具有相同疗效。
3.3.7 复方阿昔洛韦眼用凝胶
以PVA-124、CMC-Na 为基质制备的复方阿昔洛韦眼用凝胶,稳定性试验和体外释放试验表明本制剂质量稳定,并有缓释作用,对眼部无刺激,且持续时间长[1]。
3.3.8 盐酸地匹福林眼用凝胶
王丽茹等[2]制备了盐酸地匹福林眼用凝胶,采用透析膜扩散法进行处方的体外释药实验,应用离体角膜进行体外渗透实验。结果表明凝胶体外释药符合一级释放动力学方程, 离体角膜渗透行为符合一级释放规律。
3.4 卡波姆凝胶在其他领域的应用
3.4.1 氢氯噻嗪亲水性凝胶骨架缓释片
氢氯噻嗪为一种强效利尿药,它在水中溶解度低, 但是在体内吸收速率较快,且有较好的生物利用度, 临床上常与心血管药物联用治疗原发性高血压、充血性心力衰竭等心血管疾病。由于降压药需长期服用,为防止不良反应的发生,研制成亲水性凝胶骨架缓释片后可减少给药次数,增加患者的顺应性,维持血药浓度的平稳状态,避免和减小血药浓度的波动, 适宜长期应用[3]。
3.4.2 在支气管镜介入治疗中的应用
耐多种药物性(简称:耐多药)结核病的治疗是目前结核病控制中的一个难点,其主要原因之一是病灶纤维干酪硬结、病灶周围纤维化和局部血管受到破坏,药物经口服、静脉应用后难以在局部形成有效药物浓度,达不到杀菌治疗的目的。卡波姆聚合物的链相互共价交联形成了网状结构,当完全水化时,变成分离的直链水化胶体结构,形成了无数个传输通道,药物通过这一通道可以均匀扩散,在病变局部长期保持高浓度的药物浓度，起到杀灭结核杆菌的作用[4]。
3.4.3 在口服蛋白多肽类药物给药体系中的应用
口服型肽类药物一直存在易被降解和吸收利用度差的问题，选择恰当的酶抑制剂和吸收促进剂是解决的关健。有学者的研究结果表明[5], 卡波姆能够通过络合Ca2 + 和Zn2 + , 从而抑制某些酶的活性, 使细胞膜的通透性提高, 促进了药物的吸收, 而且它本身结构中有52 %～68 %的羧基, 在肠道内可释放出质子形成局部酸性, 起到抑制微生物蛋白酶活性的作用，使卡波姆在口服肽类药物转运系统中大有作为。
3.4.4 在中药凝胶剂中的应用
中药凝胶剂一般多为经皮或粘膜给药,目前常用于祛瘀镇痛、活血通经、清热燥湿、泻火解毒、疗疮等方面。中草药含水溶性成分较多,适合于水凝胶基质,加之水凝胶的优点,中药凝胶剂也正在展开深入的研究。夏洪德[6]选用卡波姆为基质,与黄芩、大黄等中药提取加工制成了治疗带状疱疹的双黄冰凝胶；马树人[7]以卡波姆等为基质,制备了丹参亲水凝胶,进行体外释药研究,发现通过调解凝胶基质的亲水、亲油比值可以控制脂溶性药物的释放。
4 结语
虽然以卡波姆为辅料而制成的药品制剂大部分仍处于试验阶段, 只有少量品种已上市的, 但随着卡波姆在药剂领域中应用的不断深入,其作为一种具有发展潜力的新型高分子材料和优良的药用辅料, 必将推动药物新制剂的研究与开发。
参考文献
[1] 孙 斌.复方阿昔洛韦眼用凝胶的制备及临床应用[J].中国医院药学杂志,2001,21(11)：695.
[2] 王丽芳.盐酸地匹福林眼用凝胶剂的研究[J].中国新药杂志,2002,11(4)：300.
[3] 彭海龙.卡波姆71G和羟丙基甲基纤维素在氢氯噻嗪骨架缓释片中的应用[J].中国新药杂志,2005,14(8):1010.
[4] 王 巍.卡波姆含药凝胶在耐多药肺结核治疗中的应用与评价[J].医药导报,2006,25(3): 195.
[5] Borchard G, Lueben H L , de Boer A G, et al . The potential of mucoadhensive polymers in enhancing intestinal peptide drug absorption III : Effect s of chitosan - glutamate and Carbomer on epit helial tight junctions in vit ro [J].J Cont rolled Release,2000,39 (2):131.
[6] 夏洪德.双黄冰凝胶剂的制备[J].中国医院药学杂志,2001,19（12) :755.
[7] 马树人.复合透皮吸收促进剂对丹参酮透皮作用的研究[J].中成药,2000,(11) :749.
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